Científics aconsegueixen que els tumors s’autodestrueixin en activar la seva pròpia resposta immunitària

I si el càncer pogués ser induït a destruir-se a si mateix?
Científics del MIT han desenvolupat una innovadora estratègia que converteix les pròpies cèl·lules tumorals en aliades del sistema immunitari. En lloc d’atacar el tumor des de fora, aquesta teràpia experimental ho fa des de dins, activant el seu “botó d’autodestrucció” i potenciant l’efecte de les immunoteràpies actuals.

En estimular les cèl·lules canceroses perquè produeixin una molècula que activa una via de senyalització en les cèl·lules immunitàries properes, investigadors del MIT (Estats Units) han trobat una manera d’obligar els tumors a desencadenar la seva pròpia destrucció.

UNA VIA QUE CONVERTEIX EL TUMOR EN EL SEU PROPI ENEMIC

L’activació d’aquesta via de senyalització, coneguda com a via cGAS-STING, va resultar encara més eficaç en combinar-se amb fàrmacs immunoterapèutics existents, coneguts com a inhibidors de punts de control, en un estudi amb ratolins. Aquest tractament combinat va aconseguir controlar el creixement tumoral.

Els investigadors van activar la via cGAS-STING en cèl·lules immunitàries mitjançant ARN missatger administrat a cèl·lules canceroses. Aquest mètode podria evitar els efectes secundaris d’administrar grans dosis d’un activador de STING i aprofita un procés natural de l’organisme. Segons els investigadors, això facilitaria el desenvolupament d’un tractament per a pacients.

“El nostre enfocament aprofita la pròpia maquinària del tumor per produir molècules immunoestimulants, creant una poderosa resposta antitumoral”, desenvolupa Natalie Artzi, científica investigadora principal de l’Institut d’Enginyeria Mèdica i Ciència del MIT, professora associada de medicina a la Facultat de Medicina de Harvard, membre del professorat principal de l’Institut Wyss d’Enginyeria Inspirada Biològicament de Harvard i autora principal de l’estudi.

“En augmentar els nivells de cGAS dins de les cèl·lules canceroses, podem millorar l’eficàcia de l’administració —en comparació amb la focalització en les cèl·lules immunitàries, més escasses en el microambient tumoral— i estimular la producció natural de cGAMP, que al seu torn activa les cèl·lules immunitàries localment”, explica. “Aquesta estratègia no només enforteix la immunitat antitumoral, sinó que també redueix la toxicitat associada a l’administració directa d’agonistes de STING, la qual cosa ens acosta a immunoteràpies contra el càncer més segures i eficaces”.

RESULTATS PROMETEDORS EN MODELS ANIMALS

Utilitzant un model de melanoma en ratolins, els investigadors van avaluar el potencial de la seva nova estratègia per eliminar cèl·lules canceroses. Van injectar ARNm que codificava cGAS, encapsulat en nanopartícules lipídiques, als tumors. Un grup de ratolins va rebre aquest tractament únicament, un altre va rebre un inhibidor de punt de control immunològic i un tercer va rebre ambdós tractaments.

Administrats individualment, tant cGAS com l’inhibidor de punt de control van inhibir significativament el creixement tumoral. No obstant això, els millors resultats es van observar en els ratolins que van rebre els dos tractaments. En aquest grup, els tumors es van eradicar completament en el 30% dels ratolins, mentre que en els grups que van rebre només un tractament no es va aconseguir l’eliminació total de cap tumor.

Una anàlisi de la resposta immunitària va demostrar que el tractament amb ARNm va estimular la producció d’interferó, així com de moltes altres molècules de senyalització immunitària. Es van activar diverses cèl·lules immunitàries, inclosos macròfags i cèl·lules dendrítiques. Aquestes cèl·lules ajuden a estimular les cèl·lules T, que posteriorment poden destruir les cèl·lules canceroses.

Els investigadors van aconseguir provocar aquestes respostes amb tan sols una petita dosi de cGAMP produïda per cèl·lules canceroses, cosa que podria ajudar a superar un dels possibles obstacles per a l’ús de cGAMP com a teràpia: es requereixen dosis elevades per estimular una resposta immunitària, i aquestes dosis poden provocar inflamació generalitzada, dany tissular i reaccions autoimmunitàries.

Quan s’injecta sol, el cGAMP tendeix a dispersar-se pel cos i s’elimina ràpidament del tumor, mentre que, en aquest estudi, les nanopartícules d’ARNm i el cGAMP van romandre al lloc tumoral.

“Els efectes secundaris d’aquesta classe de molècules poden ser força greus, i un dels avantatges potencials del nostre enfocament és que es pot contrarestar potencialment certa toxicitat que podria observar-se si s’administren les molècules lliures”, diu Cryer.

PRÒXIMS PASSOS: CAP A UNA APLICACIÓ MÉS AMPLA

Els investigadors esperen ara adaptar el sistema d’administració perquè es pugui aplicar mitjançant injecció sistèmica, en lloc d’injectar-lo directament al tumor. També planen provar la teràpia d’ARNm en combinació amb quimioteràpia o radioteràpia que danyen l’ADN, cosa que podria augmentar la seva eficàcia en disposar d’una major quantitat d’ADN bicatenari per activar la síntesi de cGAMP.